Tác giả: TS.BS Bùi Văn Khánh
Aspirin và các thuốc chống viêm non-steroid (NSAIDs) ức chế COX-1 có khả năng gây ra các phản ứng dị ứng theo cơ chế giả dị ứng với biểu hiện lâm sàng đa dạng như mày đay, phù Quincke, viêm mũi dị ứng, polyp mũi, viêm xoang và đặc biệt có thể gây trầm trọng bệnh hen phế quản. Năm 1922 Widal và cộng sự đã lần đầu tiên mô tả bệnh nhân hen phế quản,polyp mũicónhạy cảm với aspirin. Cũng nhóm tác giả này đã lần đầu tiên đưa ra phương pháp xét nghiệm kích thích và giải mẫn cảm với aspirin. Hội chứng này sau đó đã không được chẩn đoán rộng rãi. Tuy nhiên, cho tới năm 1960 nhóm tác giả Samter đã đưa ra khái niệm tam chứng Samter “Samter’s triad” bao gồm hen phế quản, polyp mũi, và các phản ứng dị ứng với aspirin. Gần đây, với tình trạng viêm xoang mạn tính tăng bạch cầu ái toan như là tiêu chuẩn thứ 4 chẩn đoán hội chứng aspirin gây trầm trọng bệnh lý đường hô hấp(Aspirin Exacerbated Respiratory Disease-AERD). Một vài khái niệm đã được sử dụng để mô tả bệnh lý này như: aspirin gây hen phế quản(Aspirin Induced Asthma - AIA), hen phế quản nhạy cảm với aspirin và hội chứng không dung nạp aspirin. Các khái niệm trên đều mô tả các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm đường hô hấp trên và đường hô hấp dưới (viêm mũi mạn tính, viêm đa xoang tăng bạch cầu ái toan, polyp mũi, hen phế quản) có nhạy cảm với aspirin và các NSAIDs ức chế COX-1.
I. Định nghĩa
Khái niệm aspirin gây hen phế, aspirin gây trầm trọng bệnh đường hô hấp, hen phế quản nhạy cảm aspirin hoặc bệnh hen phế quản không dung nạp aspirin đều mô tả các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm đường hô hấp trên và đường hô hấp dưới bị trầm trọng hơn sau dùng aspirin hoặc các NSAIDs với biểu hiện viêm mũi mạn tính, polyp mũi, viêm đa xoang tăng bạch cầu ái toan và hen phế quản kịch phát.1,2
Dịch tễ học
Tỉ lệ bệnh nhân nhạy cảm với aspirin phụ thuộc vào quẩn thể và phương pháp chẩn đoán sử dụng trong nghiên cứu, và tỉ lệ này vào khoảng 0,6%-2,5% 1,3,5. Xác định tỉ lệ chính xác của AERD rất khó khăn bởi vì nhiều bệnh nhân AERD không được chẩn đoán do những bệnh nhân này không dùng aspirin hoặc NSAIDs ức chế COX-1 khác, mặt khác một số bệnh nhân xuất hiện hen phế quản sau dùng aspirin nhưng không phải là AERD. Một cuộc khảo sát dân số lớn tại Ba Lan 12.971 người cho thấy tỉ lệ AERD trên những bệnh nhân hen phế quản vào khoảng 4,3%. Một phân tích tổng hợp 15 nghiên cứu ở người lớn sau năm 1990 sử dụng phương pháp kích thích đường uống để chẩn đoán bệnh nhân hen phế quản nhạy cảm với aspirin trên đối tượng là các bệnh nhân hen phế quản cho thấy tỉ lệ hen phế quản có nhạy cảm với aspirin là 21%, 5 nghiên cứu trên trẻ từ 0-18 tuổi tỉ lệ này là 5%. Những bệnh nhân có polyp mũi và viêm mũi xoang có tỉ lệ nhạy cảm với aspirin cao hơn vào khoảng 30-40%1,3,5. AERD là bệnh lý mắc phải khởi phát từ thời kỳ thiếu niên tới khoảng 40 tuổi, tuổi khởi phát trung bình 29 tuổi và 34 tuổi theo hai nghiên cứu lớn trên 300 và 500 bệnh nhân AERD. Trẻ em hen phế quản trước tuổi đến trường nhạy cảm với aspirin là vô cùng hiếm. Bệnh nhân hen phế quản nhạy cảm với aspirin gặp ở nữ nhiều hơn nam, tỉ lệ 2,3:1 ở Châu Âu, 1,3:1 ở Bắc Mỹ. Không có sự khác biệt về chủng tộc được xác định, 1-6% bệnh nhân có tiền sử gia đình nhạy cảm với aspirin.3,5
Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của AERD đang được tập trung nghiên cứu mạnh mẽ và dần sáng tỏ. Mẫu sinh thiết niêm mạc mũi và phế quản bệnh nhân AERD có tăng số lượng bạch cầu ái toan và tế bào mast hơn nhóm bệnh nhân hen phế quản dung nạp với aspirin. Nguyên nhân tại sao lại có sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan và tế bào mast tại niêm mạc đường hô hấp còn chưa được làm rõ và khó khăn trong việc nghiên cứu do có nhiều nguyên nhân gây nhiễu như nhiễm virus đường hô hấp trên, tiếp xúc với khói thuốc lá, không khí ô nhiễm, các dị nguyên đường hô hấp. Nồng độ các cytokine tiền viêm được tổng hợp bởi các tế bào biểu mô và tế bào lympho Th2 hoạt động tăng cao bao gồm IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, và eotaxin. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF tất cả các cytokine này đều được tổng hợp từ tế bào lympho Th2, chúng kích thích tủy xương tăng sinh và biệt hóa cũng như tăng tuổi thọ bạch cầu ái toan do ức chế sự chết theo chương trình của bạch cầu ái toan. IL-5 và GM-CSF hiện diện quá mức trong các tế bào viêm từ mẫu sinh thiết niêm mạc đường hô hấp bệnh nhân AERD. Eotaxin cũng là một hóa chất trung gian quan trọng giữ chức năng chủ yếu trong việc huy động và kích hoạt sự hoạt động các bạch cầu ái toan cũng như gây tổn thương mô thông qua các phản ứng oxy hóa2,3.
Tế bào mast chứa LTA4 được hydroxy hóa chuyển thành LTB4, LTC4, LTE4, các chất này có khả năng kích thích tủy xương sản xuất tế bào mast và bạch cầu ái toan. Hậu quả là tăng bạch cầu ái toan và tế bào mast ở niêm mạc đường hô hấp bệnh nhân AERD. Các bạch cầu ái toan kích hoạt có thể giải phóng ra các phân tử gây độc tế bào (cationic protein, protein cở bản, các chất gây độc thần kinh và peroxidase ái toan) gây viêm và tổn thương niêm mạc đường hô hấp.
Có bằng chứng rõ ràng rằng đa số bệnh nhân AERD tăng tổng hợp quá mức số lượng các LTs ngay cả trước khi bệnh nhân tiếp xúc với aspirin và các NSAIDs. Nồng độ cao hơn LTC4 và thromboxane B2 được tìm thấy trong dịch rửa phế quản của bệnh nhân AERD so với nhóm chứng người khỏe mạnh. Hai nhóm nghiên cứu độc lập Christie và Smith và cộng sự đánh giá mức độ tăng LTE4 trong nước tiểu của bệnh nhân AERD trước khi xét nghiệm kích thích với aspirin.
Cũng giống như sự sản xuất quá mức các cysLTs là một tiêu chuẩn vàng trong cơ chế bệnh sinh của AERD, khi sự sản xuất không đủ các lipoxin cũng gây lên bệnh lý AERD. Các lipoxin là chất chống viêm dẫn xuất của acid arachidonic và các sản phẩm của lipoxygenation. Các lipoxin cần 2 hoặc nhiều hơn enzym lipoxygenase cho việc sinh tổng hợp 5-LO và 15-LO. Chúng được tạo ra bởi sự phối hợp việc truyền tin trong tế bào và chức năng đối kháng của LTs. Do đó làm giảm khả năng tạo ra lipoxin và 15-epimer lipoxin có thể đóng góp vào tình trạng viêm kéo dài và không kiểm soát được ở những bệnh nhân AERD.3
Prostaglandin D2 có nguồn gốc từ tế bào mast được tổng hợp theo con đường COX-1 và COX-2, chúng được tăng tổng hợp và giải phóng quá mức ở bệnh nhân AERD3. PGD2 gây giãn mạch và co thắt phế quản, nó cũng là một chất trung gian hóa học làm tăng hoạt động của bạch cầu ái toan thông qua các thụ thể DP2 trên bạch cầu ái toan. Vì vậy bệnh nhân AERD không chỉ có sự gia tăng 5-LO mà các prostonoid tiền viêm cũng có xu hướng tăng tổng hợp.
Một vai trò đặc biệt cho PGE2 trong sinh bệnh học của AERD đã được đề xuất. Các đại thực bào trong máu ngoại vi ở bệnh nhân AERD tổng hợp PGE2 không đủ để ổn định các tế bào mast và giảm tổng hợp LTs. Có 4 vị trí cho PGE2, thụ thể E-prostanoid từ 1 tới 4(EP-1,EP-2,EP-3,EP-4). Mẫu sinh thiết niêm mạc mũi của bệnh nhân AERD sau khi nhuộm miễn dịch với cả 4 thụ thể trên cho thấy giảm đáng kể số lượng bạch cầu trung tính, tế bào mast, bạch cầu ái toan và tế bào lympho T với thụ thể EP-2 nhưng không có thụ thể EP-1, EP-3, EP-4
Gần một thập kỷ sau mô tả ban đầu về sự kết hợp giữa HLA- DPB1 và AERD. Gần đây nhóm nghiên cứu Choi và cộng sự đã tìm ra sự khác biệt về chủng tộc(Ba Lan và Hàn Quốc) gặp hệ HLA- DPB1*0301 ở bệnh nhân hen phế quản nhạy cảm với aspirin ở Hàn Quốc8.
Tuy nhiên để phân định một cách rạch ròi về cơ chế bệnh sinh giữa bệnh nhân hen phế quản nhạy cảm aspirin và bệnh nhân dung nạp aspirin rất khó khăn vì có sự chồng chéo về cơ chế bệnh sinh của hai bệnh.
Mẫn cảm chéo giữa các NSAIDs
Mẫn cảm chéo giữa các NSAIDs ức chế COX-1 là 100%. Salsalate và acetaminophen ức chế COX-1 yếu, tuy nhiên với liều cao cả hai thuốc này cũng có thể gây ra các triệu chứng ở bệnh nhân AERD. Bệnh nhân AERD có thể dung nạp với 500mg acetaminophen và dưới 2000mg salsalate.
Meloxicam và nimesulide là hai NSAIDs ức chế chủ yếu COX-2, nhưng lại có tác dụng ức chế COX-1 khi dùng liều cao (15mg đối với meloxicam) khi đó hai thuốc này có thể gây ra các triệu chứng ở bệnh nhân AERD.
Các NSAIDs ức chế COX-2 còn lại như rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, and lumiracoxib…đã được chứng minh trong một số nghiên cứu là không có mẫn cảm chéo với aspirin và các NSAIDs ức chế COX-1 dùng liều điều trị thông thường trên bệnh nhân AERD, tuy nhiên tất cả các nghiên cứu chỉ đánh giá trên một số thuốc như celecoxib, rofecoxib với số lượng nhỏ bệnh nhân AERD.1,3
Đặc điểm lâm sàng AERD
Bệnh nhân AERD có triệu chứng lâm sàng của đường hô hấp bao gồm: viêm mũi mạn tính, kết mạc mạn tính, hen phế quản kịch phát sau dùng aspirin hoặc các NSAIDs khác. Triệu chứng viêm mũi, chảy nước mũi có thể xuất hiện đơn độc, sớm từ tuổi thiếu niên sau đó các triệu chứng polyp mũi, viêm đa xoang mạn tính và hen phế quản mới xuất hiện đầy đủ nhiều năm sau đó. Các triệu chứng lâm sàng trên thường xuất hiện trong khoảng 30-60 phút sau khi dùng liều điều trị aspirin hoặc NSAIDs ức chế COX-1, tuy nhiên đôi khi triệu chứng có thể xuất hiện muộn hơn khoảng 3 giờ sau, nhất là trong trường hợp thực hiện xét nghiệm kích thích với liều thấp aspirin từ 30-100mg.1,3,8
Xét nghiệm chẩn đoán AERD
Xét nghiệm kích thích với aspirin
Cho tới nay có 4 loại xét nghiệm kích thích với aspirin được thừa nhân dựa trên con đường đưa aspirin vào cơ thể bao gồm: xét nghiệm kích thích đường uống, xét nghiệm kích thích tại mũi, xét nghiệm kích thích phế quản và xét nghiệm kích thích đường tĩnh mạch. Xét nghiệm kích thích đường uống được chấp nhận và sử dụng rộng rãi tại Mỹ với liều khởi đầu có thể là 20,25mg aspirin. Tại Châu Âu xét nghiệm kích thích phế quản bằng aspirin-lysine lại được chấp nhận và sử dụng rộng rãi. Tại Hàn Quốc xét nghiệm kích thích đường uống, và kích thích phế quản với aspirin-lysine được sử dụng nhiều trong chẩn đoán AERD đối với bệnh nhân hen phế quản. Gần đây tại Mỹ đã đưa vào thử nghiệm sử dụng Ketorolac dạng xịt 8mg/ml tại mũi và tăng liều sau mỗi 30 phút để thay thể xét nghiệm kích thích mũi với aspirin-lysine do phương pháp này không được FDA cho phép thực hiện trên người.1,3,4
Xét nghiệm khác
Thăm do chức năng thông khí phổi và test phục hồi phế quản
Nội soi tai mũi họng đánh giá tình trạng viêm mũi dị ứng, polyp mũi, bất thường giải phẫu mũi
XQ và CT hệ thống xoang đánh giá tình trạng viêm xoang, polyp xoang
Nội soi dạ dày để đánh giá bệnh lý trào ngược dạ dày thực quản.
Các xét nghiệm cơ bản đánh giá tình trạng bệnh nhân hen phế quản và các bệnh phối hợp khác.
Chẩn đoán AERD
Chẩn đoán AERD được thiết lập dựa trên đặc điểm lâm sàng điển hình và xét nghiệm kích thích với aspirin dương tính. Tuy nhiên xét nghiệm kích thích với aspirin dương tính có vai trò quyết định trong chẩn đoán xác định AERD. 1,3,4
Lâm sàng
Tiền sử hen phế quản sau dùng aspirin hoặc NSAIDs
Viêm mũi mạn tính với biểu hiện ngạt mũi, chảy nước mũi dai dẳng, xét nghiệm lẩy da với các dị nguyên đường hô hấp dương tính hoặc âm tính
Polyp mũi
Viêm đa xoang được chẩn đoán dựa trên CT scaner hệ xoang
Đợt cấp hen phế quản cần phải nhập viện cấp cứu không rõ nguyên nhân hoặc sau dùng aspirin, các NSAIDs ức chế COX-1.
Xét nghiệm
Xét nghiệm kích thích với aspirin dương tính.(một trong 4 đường kích thích dương tính)
Điều trị
Tránh sử dụng aspirin, các NSAIDs và điều trị các phản ứng cấp
Giáo dục bệnh nhân không sử dụng aspirin và các NSAIDs ức chế COX-1 là điều rất quan trọng, đặc biệt các bệnh nhân AERD phải được giáo dục nâng cao nhân thức trong việc nhận dạng và tránh các thức ăn có chứa aspirin hoặc NSAIDs, hoặc không sử dụng các thuốc cảm cúm phối hợp nhiều thành phần trong đó có aspirin. Chúng ta không ủng hộ quan điểm tất cả các bệnh nhân hen phế quản tránh không dùng aspirin và NSAIDs vì có tới 80%-90% bệnh nhân hen phế quản có thể sử dụng các thuốc quan trọng này. Tuy nhiên sử dụng các thuốc ức chế COX-2 nên được cân nhắc như một lựa chọn thay thế khi chưa khẳng định được tình trạng dung nạp với aspirin và NSAIDs ức chế COX-1.
Ngoài ra điều trị AERD do aspirin hoặc NSAIDs còn phụ thuộc vào mức độ nặng của tình trạng lâm sàng mà đưa ra các phương pháp điều trị đợt cấp AERD với kháng histamine H1, corticosteroid toàn thân, hít beta-2 tác dụng ngắn, kháng leukotriene, trong một vài trường hợp nguy kịch cần dùng epinephrine và bệnh nhân cần đặt nội khí quản, thở máy tại các trung tâm cấp cứu hoặc điều trị tích cực.
Điều trị bệnh lý đường hô hấp
Chiến lược lâu dài cho bệnh nhân AERD là kiểm soát tình trạng viêm cả đường hô hấp trên và dưới, liều cao corticosteroid đường mũi tại chỗ đã được chứng minh giảm tình trạng viêm và giảm kích thước polyp mũi ở đa số bệnh nhân AERD. Trong những đợt nhiễm khuẩn cấp việc sử dụng kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng được khuyến cáo nên chỉ định sớm cho bệnh nhân. Corticosteroid toàn thân được chỉ định điều trị trong các đợt cấp của bệnh từ 1 đến 2 tuần với liều 1mg/kg/ngày. Zileuton và Montelukast đã được chứng minh có hiệu quả đối với bệnh nhân AERD bằng các nghiên cứu thử nghiệm mù đôi có đối chứng. chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp cả Zileuton và Montelukast.
Những bệnh nhân AERD có yếu tố atopy chiến lược điều trị chống dị ứng nên được xem xét. Tránh tiếp xúc với dị nguyên, kháng histamine, giải mẫn cảm đặc hiệu, kháng – IgE nên được đánh giá và cân nhắc điều trị phối hợp trên bệnh nhân AERD.
Khi chúng ta thất bại với điều trị nội khoa, viêc phẫu thuật cắt polyp mũi và mổ xoang giải phóng tình trạng tắc nghẽn xoang nên được cân nhắc, mặc dù tỉ lệ tái phát polyp mũi ở bệnh nhân AERD rất cao nếu không được kiểm soát tốt bằng nội khoa.
Giải mẫn cảm với aspirin
Giải mẫn cảm với aspirin được coi là phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh nhân AERD. Hầu hết các bệnh nhân AERD có thể chỉ định điều trị bằng phương pháp giải mẫn cảm với aspirin. Bệnh nhân sau khi giải mẫn cảm với aspirin thành công với liều điều trị duy trì hàng ngày có thể cải thiện đáng kể triệu chứng cả đường hô hấp trên và dưới, kiểm soát hen phế quản tốt hơn, thêm nữa bệnh nhân cũng có thể sử dụng được các NSAIDs có mẫn cảm chéo với aspirin. Một nghiên cứu lớn từ 1995 đến 2000 với 172 bệnh nhân AERD được giải mẫn cảm thành công với liều duy trì 625mg hai lần/ngày từ 1 đến 5 năm. Kết quả cho thấy giảm có ý nghĩa tình trạng viêm xoang, số đợt phải dùng costicosteroid đường uống, cũng như cải thiện tình trạng viêm mũi dị ứng, triệu chứng hen phế quản, 87% bệnh nhân cải thiện các triệu chứng lâm sàng sau 1 năm giải mẫn cảm với liều duy trì. Một nghiên cứu khác đưa ra kết quả cải thiện triệu chứng lâm sàng sớm khoảng 4 tuần sau giải mẫn cảm. Phương pháp này nên cân nhắc khi không kiểm soát được các triệu chứng của đường hô hấp trên và dưới, bệnh nhân cẩn phẫu thuật cắt đa polyp mũi, phẫu thuật xoang, những bệnh nhân phụ thuộc corticosteroid, hoặc những bệnh nhân cần sử dụng aspirin và NSAIDs điều trị các bệnh lý khác như bệnh lý mạch vành.1,3,6,7
II. Kết luận
AERD là một hội chứng do aspirin gây ra bệnh lý đường hô hấp như viêm mũi mạn tính, polyp mũi, hen phế quản, viêm đa xoang mạn tính tăng bạch cầu ái toan. Nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời có thể gây tử vong, đặc biệt trong trường hợp dùng liều điều trị aspirin hoặc NSAIDs tại những nơi xa trung tâm y tế, thiếu các trang thiết bi, thuốc cấp cứu bệnh nhân. Bệnh nhân cần được giáo dục tránh không dùng aspirin hoặc NSAIDs ức chế COX-1 để ngăn chặn tình trạng hen phế quản kịch phát do aspirin. Phương pháp điều trị giải mẫn cảm với aspirin nên được cân nhắc và chỉ định điều trị sớm cho một số bệnh nhân AERD. Hơn nữa với hy vọng vào sự phát triển của ngành dược những chất ức chế 5-LO và FLAP sớm được nghiên cứu và đưa vào thử nghiệm trên lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
1. Abdrew Szczeklik, Ewa Nizankowska- Mogilnicka, and Marek Sanak. Middleton’s Allergy Principles and practice 7th Edition.2009. Hypersensitivity to Aspirin and NSAIDs. Chap 69; 1227-47.
2. Abdrew Szczeklik, MD, PhD at all. Aspirin- induced asthma: Advances in pathogeneris, diagnosis, and management. J Allergy Clin immunol 2003;111: 913-21.
3. Donald D . Stevenson, MD at all. Clinical and pathologic perspectives on aspirin sensitivity and asthma. J Allergy Clin immunol 2006;118: 773-86.
4. E. Ni _zankowska-Mogilnicka,G. Bochenek, L. Mastalerz, M. Swierczyn´ ska, C. Picado,G. Scadding, M. L. Kowalski,M. Setkowicz, J. Ring,K. Brockow, C. Bachert, S. Wçhrl,B. Dahln, A. Szczeklik. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007: 62: 1111–18.
5. Jenkins et al. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434
6. Kimberly Mascia, MD,Tmirah Haselkorn, PhD,Yamo M. Deniz, MD,Dave P. Miller, MS,Eugene R. Bleecker, MD,and Larry Borish, MD for the TENOR Study Group. Aspirin sensitivity and severity of asthma:Evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;116:970-5.
7. M. Pilar Berges-Gimeno, MD,Ronald A. Simon, MD, and Donald D. Stevenson, MD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:180-6.
8. Seung-Hyun Kim and Hae-SimPark. Genetic Markers for Differentiating Aspirin-Hypersensitivity. Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp. 15-21, 2006.
