BỆNH VIÊM ĐA CƠ/VIÊM DA CƠ

      Bệnh viêm cơ không rõ nguyên nhân (IIM)- viêm da cơ (DM), viêm đa cơ (PM), và viêm cơ thể vùi(IBM) là một nhóm bệnh lý tự miễn mà cơ quan đích bị tổn thương chính là cơ vân. Đây là những bệnh miễn dịch hiếm và phức tạp. Tuy nhiên, IIM có nhiều đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bao gồm, các kháng thể tự miễn, và có liên quan mật thiết với các bệnh tự miễn. Do đặc điểm lâm sàng chủ yếu là yếu cơ hoặc/ và hình ảnh ban trên da, nên việc chẩn đoán phân biệt với các bệnh thần kinh và bệnh ngoài da có ban là hết sức cần thiết.

I.Đặc điểm lâm sàng

      Đặc điểm lâm sàng chính của viêm đa cơ và viêm da cơ là yếu cơ phía gốc chi tăng dần từ vài tuần đến vài tháng, trong một số trường hợp bệnh nhân có triệu chứng đau cơ. Tuy nhiên những triệu chứng phát hiện sớm của bệnh là bệnh nhân có các dấu hiệu yếu cơ gốc chi, phát hiện qua các biểu hiện giới hạn hoạt động thông thường của bệnh nhân như: bệnh nhân không thể đứng dậy khi đang ngồi xổm, cũng như không thể đứng dậy khi đang ngồi ở ghế thấp hoặc ở giường, bệnh nhân đôi khi không thể cầm lược để trải đầu, gội đầu.

      Hình ảnh ban trên da dường như là triệu chứng đầu tiên ở một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân viêm da cơ, triệu chứng này có thể biểu hiện trước các triệu chứng yếu cơ một vài tháng. Một số bệnh nhân viêm da cơ không có triệu chứng lâm sàng(C-ADM), có thể chỉ có hình ảnh ban ngoài da và không có triệu chứng yếu cơ trong suốt quá trình của bệnh, những bệnh nhân này cũng tăng nguy cơ mắc các bệnh lý về hô hấp như các bệnh nhân viêm da cơ cổ điển.

      Tỷ lệ chính xác tổn thương phổi kẽ trên những bệnh nhân C-ADM chưa được nghiên cứu đầy đủ, tuy nhiên dựa trên các y văn được xuất bản mới nhất hiện nay thì tỷ lệ này có thể đạt từ 5% đến 10% (so với 40% trên các bệnh nhân viêm da cơ cổ điển). Viêm khớp, hiện tượng Raynaud, sốt, hoặc các triệu chứng của hệ hô hấp như ho, hoặc khó thở có thể là các triệu chứng nổi trội tạo nên hình ảnh lâm sàng của bệnh. Các triệu chứng về tim mạch và tiêu hóa như chứng khó nuốt chỉ gặp trong các giai đoạn muộn của bệnh, hiếm khi gặp các triệu chứng này trong giai đoạn sớm của bệnh. Tổn thương thận và hệ thống thần kinh trung ương hầu như không gặp trong nhóm bệnh IIM.

      Hình ảnh ban trên da của bệnh viêm da cơ rất đa dạng và không mang tính đặc hiệu cho bệnh. Các ban vòi voi, sự rối loạn sắc tố hơi tím của mí mắt, đôi khi chỉ là một đường dọc theo mí trên, nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến cả hai mí, và có thể kết hợp với triều chứng phù do bệnh lý tuyến giáp. Hình ảnh ban hơi đỏ lên hoặc và các tổn thương bong vảy trên các khớp bàn ngón tay được gọi là dấu hiệu sẩn Gottron. Những trường hợp điển hình hơn, các khớp bàn ngón tay, khuỷu tay, đầu gối, và mắt cá chân cũng có hình ảnh ban tương tự. Cả hai dấu hiệu ban vòi voi và ban sẩn Gottron có thể gặp ở các bệnh nhân SLE mà không có tổn thương cơ. Các hình ảnh ban thường gặp khác bao gồm hình ảnh ban đỏ, bằng phẳng và bong vảy ở ngực, vùng trên lưng và đôi khi ở mặt duỗi của cánh tay và đùi. Một hình ảnh ban khác giống như hình ảnh ban cánh bướm ở mặt của bệnh nhân SLE, nhưng trái lại với bệnh nhân SLE hình ảnh ban không xuất hiện tại hai nếp của hai cánh mũi. Mặc dù các ban xuất hiện tại các vùng tiếp xúc với ánh sáng của cơ thể, những ban này thường không nhậy cảm với ánh sáng. Giống như trong các bệnh mô liên kết khác cũng xuất hiện sự giãn và nhồi máu các mao mạch của phao tay. Các ngón tay trở nên thô và nứt xuyên tâm của hai bên các ngón tay và lòng ban tay, giống như một bệnh được tìm thấy ở những thợ cơ khí, bệnh lý này được đặc trưng bởi một nhóm bệnh nhân viêm cơ với hội chứng antisynthetase.

II. Phân loại bệnh

      Trong 40 năm qua, nhiều nghiên cứu đã được đề xuất cho việc phân loại chẩn đoán IIM, đối với các bác sỹ lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán được đề xuất của Bohan và Peter^2,3 từ 3 thập kỷ trước vẫn còn được áp dụng và  chấp nhận rộng rãi trong chẩn đoán PM và DM. Tiêu chuẩn chẩn đoán này phối hợp các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, điên cơ và các đặc điểm mô bệnh học. Đây cũng là tiêu chuẩn hiện nay được sử dụng như một tiêu chuẩn vàng trong thực hành lâm sàng cũng như trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, tiêu chuẩn chẩn đoán này vẫn gặp phải những giới hạn nhất định bởi sự thiếu đặc hiệu trong việc phân biệt giữa PM với các bệnh lý viêm cơ khác trong nhóm ,bao gồm những bệnh lý teo cơ khởi phát muộn, các kết quả phân loại bệnh sai làm hạn chế tính đồng nhất của bệnh nhân trong các nghiện cứu quan sát trước đó. Thêm nữa, tiêu chuẩn chẩn đoán của Bohan và Peter đã hoàn toàn bỏ sót chẩn đoán IBM, mà đây là bệnh lý hay gặp ở những bệnh nhân trên 50 tuổi⁴. Các tiêu chuẩn chẩn đoán khác cũng được đề xuất như của Tanimoto và cộng sự,  Targoff và cộng sự⁶( Bảng 1), nhưng cả hai phân loại này đã không được sử dụng rộng rãi.

      Phân loại của Targoff  cho thấy sự kết hợp với MRI , nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu của tiêu chuẩn chẩn đoán này đã không được xác nhận⁵. Tiêu chuẩn chẩn đoán của Tanimoto thiếu những yêu cầu về lượng hoặc độ đặc hiệu đáp ứng một số tiêu chí, và không bao gồm MRI⁶. Một phân loại riêng cho IBM đã được đề xuất (Bảng2), nhưng các đặc điểm thay đổi thấy được trên sinh thiết cơ vẫn là các tiêu chí để xác định chẩn đoán IBM. Phân loại này hữu ích cho một số mục đích để phân chia các trường hợp thành nhiều nhóm khác nhau: viêm đa cơ, viêm da cơ, viêm cơ tuổi thiếu niên, viêm cơ kết hợp các bệnh lý mô liên kết khác(thường là xơ cứng bì toàn thể, SLE, hoặc hội chứng Sjögren), viêm cơ kết hợp với bệnh lý ung thư, IBM, và một nhóm viêm cơ phức tạp khác như viêm cơ tăng bạch cầu ưa axít(Bảng 3). Phân loại này đã cho phép đánh giá tính độc nhất lâm sàng và đặc điểm bệnh sinh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị. Trong trường hợp viêm cơ kết hợp với bệnh lý ung thư, một cách tiếp cận hợp lý hơn đã được bàn luận dựa trên việc tìm thấy các nhóm nguy cơ có thể có. Các tự kháng thể đặc thù cho viêm da cơ được gọi là các tự kháng thể viêm da cơ đặc hiệu- đã được thừa nhận như một phân loại thay thế hữu ích. ví dụ, một bệnh nhân có một trong số các kháng thể đặc hiệu cho viêm cơ, trong đó Jo-1 là enzym được biết tới nhiều nhất- với một hội chứng đặc trưng thường bao gồm tổn thương phổi kẽ, viêm khớp không biến dạng khớp, sốt, bàn tay cơ khí, và hiện tượng Raynaud, thêm tình trạng viêm cơ. Nhưng người có những kháng thể với điểm nhận biết tín hiệu (anti-SRP) với biểu hiện bệnh khởi phát đột ngột, tình trạng bệnh nghiêm trọng, thường khởi phát vào mùa thu, và thường không có hình ảnh ban trên da. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các bệnh lý tim mạch kèm theo là ít gặp và khả năng sống sót cao hơn những bệnh nhân có anti-SRP hơn những báo cáo trước đây⁷. Những người có kháng thể kháng nhân Mi-2 hầu như luôn luôn có V và hình ảnh ban khăn choàng và tăng sinh các tiểu bì cộng thêm bệnh lý viêm cơ. Mỗi một tự kháng thể khác nhau kết hợp với một hình ảnh mô bệnh học và đặc điểm lâm sàng khác nhau.( bảng 4)². IBM đang được chẩn đoán ngày càng nhiều, việc chẩn đoán IBM rất quan trọng bởi vì không giống các bệnh nhân viêm cơ khác, những bệnh nhân IBM hiếm khi đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị ức chế miễn dịch. Những bệnh nhân IBM có xu hướng gặp ở bệnh nhân lớn tuổi hơn các bệnh lý viêm cơ khác, và trái ngược với những bệnh nhân PM và DM gặp chủ yếu ở phụ nữ, IBM thường gặp ở nam giới, bệnh tiến triển dần dần, không đau cơ, triệu chứng yếu cơ, và teo cơ tại chỗ tiến triển nhiều năm, và bệnh nhân thường phàn nàn là hay bị ngã. Cánh tay của những bệnh nhân này có hình vỏ sò, do tình trạng teo cơ. Có rất ít các dấu hiệu của bệnh bên ngoài hệ thống cơ xương khớp. Những khó khăn trong việc nuốt có thể được phàn nàn bởi bất kỳ thể bệnh viêm cơ nào, và là một triệu chứng nổi trội ở bệnh nhân IBM. Men cơ CK và các enzym kết hợp với bệnh lý cơ xương khác trong huyết thanh là bình thường trong một phân tư bệnh nhân IBM, và chỉ ở mức trung bình cao trong phần còn lại. Điên cơ ở bệnh nhân IBM thường có biểu hiện của cả tổn thương cơ và thần kinh thứ phát do ảnh hưởng tới các tế bào cơ do tình trạng viêm và hoại tử cơ. Các tiêu chuẩn chẩn đoán IBM được đề xuất đều dựa trên cả hai tiêu chí bệnh lý học và đặc điểm lâm sàng. Chẩn đoán viêm cơ dựa trên lâm sàng, kết hợp với hình ảnh của thể vùi đặc trưng hoặc không bào gọng trên kính hiển vi quang học(xác nhận bằng kính hiển vi điện tử). Nguồn gốc của các không bào trong IBM đã được tập trung nghiên cứu và vẫn còn là một lĩnh vực mới cần nghiên cứu thêm. Trong số các bệnh lý viêm cơ, IBM được phân biệt bởi số lượng đáng kể các không bào trong nguyên sinh chất với các tiểu quản sợi trong sợi cơ. Một loạt các protein đã được tìm thấy bởi hóa mô miễn dịch trong các tế bào cơ trong bệnh IBM, bao gồm ubiquitin, tiền thân protein beta-amyloid, phosphorylated t, và yếu tố phiên mã  NF-kB, nhưng nó chưa thể gắn chúng với sinh bệnh học của chúng⁸.  Sự thâm nhiễm cơ các bệnh nhân IBM chủ yếu là các tế bào CD8, gần giống hình ảnh thâm nhiễm trong bệnh viêm đa cơ⁹. Có thể có tăng biểu hiện của phân tử HLA lớp I trong các cơ ở bệnh nhân IBM. Bệnh nhân IBM phải được phân biệt với các bệnh lý viêm cơ khác bởi vì nó là bệnh tự miễn mạn tính tự nhiên. Chúng bao gồm các bệnh cơ mắc phải như do độc tố, và các bệnh cơ di truyền như bệnh teo cơ, và bệnh lý cơ do chuyển hóa. Có một vài chẩn đoán phân biệt quan trọng giữa IBM và các bệnh lý cơ khác.  Mặc dù một số bệnh nhân IBM mang tính chất gia đình có một vài triệu chứng lâm sàng đặc biệt, thường khởi phát sớm, có một vài gia đình có khởi phát muộn điển hình và được báo cáo gặp ở các trường hợp lẻ tẻ. Một số loci di truyền đã được xác định trong gia đình IBM vì vậy nó sẽ là yếu tố quan trọng để đánh giá các đột biến bất kỳ được xác định trong gia đình IBM liên quan tới yếu tố gen trong các trường hợp phức tạp ¹⁰. Phức tạp hơn nữa là IBM được mô tả nhiều thập kỷ sau một viêm da cơ điển hình.

III. Nguyên nhân

1. Nguyên nhân do nguồn gốc miễn dịch
      Sự hình thành các tự kháng thể đặc hiệu của bệnh viêm cơ gắn và ức chế chức năng các enzyme bẩm sinh của con người bằng việc hình thành các cấu trúc protein mới có lẽ là rất đáng kể. Những tự kháng thể này xuất hiện và phát triển trước khi có các triệu chứng lâm sàng như yếu cơ, tăng cao men cơ CK, gợi ý tới một yếu tố khởi phát bệnh. Một số đặc điểm lâm sàng như viêm khớp, sốt, và bệnh lý hô hấp và sự xuất hiện theo  mùa trong các đợt khởi phát bệnh ở những bệnh nhân có anti-SRP dương tính, nhắc nhở chúng ta nghĩ tới một bệnh lý nhiễm trùng do virus. Ở những bệnh nhân có các tự kháng thể chống lại một trong các aminoacyl-tRNA tổng hợp như Jo-1(histidyltRNA tổng hợp), mối liện hệ có thể do yếu tố virus là yếu tố kích ứng cho sự hình thành các kháng thể này, như picornavirus từ lâu đã được biết chắc chắn có mối liên quan mật thiết với bệnh lý viêm cơ. Coxsackie virus có thể bắt trước tRNA trong hoạt động như một chất nền cho việc tổng hợp aminoacyl-tRNA. Chúng ta ít thấy môi liên quan trực tiêp giữa Picornavirus  tới bệnh lý viêm cơ ở người. Một ví dụ hiếm hoi của bệnh lý viêm cơ do virus thấy có sự kết hợp với West Nile virus(WNV) đã được quan sát. Các triệu chứng khác như triệu chứng của hệ thần kinh bao gồm viêm cơ đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tế bào lympho T của sợi thần kinh, điều này khiến nhiều nhà nghiên cứu kết luận virus có thể xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương thông qua hệ dây thần kinh ngoại biên. Mẫu bệnh phẩm sinh thiết từ các sợi cơ hoại tử, teo và viêm cho thây sự thâm nhiễm các tế bào lympho T mà chiếm ưu thế là các tế bào CD4 so với các tế bào CD8 và rải rác các tế bào CD 68+. Không thấy được sự thay đổi viêm tại các mạch màu và các vách ngăn của cơ, và những kháng nguyên WNV cũng không xác định được bằng hóa mô miễn dịch. Nhiều bất thường về miễn dịch không đặc hiệu khác xảy ra trong các IIM. 

2. Nguyên nhân do thuốc và các độc chất
      Một số lượng lớn các tác nhân từ môi trường có liên quan tới bệnh lý cơ. D-Penicillamine là một ví dụ có thể gây ra một loạt các phản ứng tự miễn dịch, bao gồm bệnh lý viêm cơ gần giống như viêm đa cơ. Một số thuốc có thể cũng có thể gây nên bệnh lý cơ có biểu hiện lâm sàng dễ nhầm lẫn với IIM tuy nhiên khác nhau nhiều về mô bệnh học. Một nhóm lớn các thuốc bao gồm corticosteroid, zidovudine(AZT), và những chất ức chế 3-hydrixy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA). Trong trường hợp corticosteroid gây bệnh lý cơ, đặc trưng bởi tiêu các sợi cơ type II và triệu chứng yếu cơ, những triệu chứng này sẽ phục hồi khi giảm liều corticosteroid. AZT gây lên các bệnh lý cơ đặc tính ty thể. Các bệnh lý cơ trên bệnh nhân nhiễm HIV có thể được phân biệt với bệnh cơ do AZT bằng sinh thiết cơ, bởi việc tìm thấy các đặc tính của ty thể bất thường do AZT. Các chất ức chế reductase HMG-CoA gây tăng men cơ CK và đau cơ ở một số bệnh nhân, hiện tượng tiêu cơ vân đã được báo cao, nhưng rất hiếm. Các thuốc chống sốt rét chloroquine và hydoxychloroquine gây bệnh lý màng cơ, có thể bằng cách làm tăng pH trong các lysome là hậu quả  các acid cathepsins là các sản phẩm tiêu hóa chất thải trong các lysome không hoạt động và tích tụ lại trong màng cơ. Hầu hết các loại thuốc khác cơ chế gây độc còn chưa rõ. Những tuyên bố nguyên nhân gây bệnh lý viêm cơ do tiêm collagen hoặc tiêm silicone trong phẫu thuật thẩm mỹ nâng ngực đã không được chấp nhận ngay từ đầu, tuy nhiên ngày nay các nhà nghiên cứu NIH kết luận từ một nghiên cứu hàng loạt trường hợp phụ nữ bị IIM sau khi thực hiện bơm silicone trong phẫu thuật nâng ngực. Những người bơm silicone và viêm cơ có hệ HLA – DQA1*0102 và giảm tần số của DRB1*0301 so với bệnh nhân IIM không bơm silicone.

3.Nguyên nhân do bệnh nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
      Một số bệnh ký sinh trùng có thể gây các bệnh lý về cơ bằng việc xâm nhập trực tiếp vào các sợi cơ. Yếu cơ, sốt và tăng bạch cầu ái toan thường gặp trong nhóm bệnh lý cơ này. Viêm đa cơ do vi khuẩn thường ít gặp ở Bắc Mỹ, nhưng xuất hiện phổ biến hơn ở các phần khác của thế giới. Đó là sự xuất hiện các dấu hiệu nhiễm trùng tại đường vào của vi khuẩn và thường không có tính chất đối xứng. Một báo cáo gần đây mô tả chi tiết hai trường hợp bệnh nhân pyomyoistis với chẩn đoán ban đầu như viêm đa cơ. Hai bệnh nhân này pyomyositis lan tỏa có thể khó phân biệt triệu chứng lâm sàng với bệnh IIM, đặc biệt ở những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch ban đầu.

IV. Điều trị

      Điều trị viêm cơ dựa trên việc kiểm soát viêm và tổn thương cơ. Điều trị ức chế miễn dịch được sử dụng trong giai đoạn đầu của bệnh để giảm viêm và tổn thương cơ. Cho tới nay có rất ít các nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát về các thuốc được sử dụng trong điều trị ức chế miễn dịch , do đó việc lựa chọn thuốc điều trị cũng như đáp ứng điều trị vẫn mang tính kinh nghiệm và còn nhiều tranh cãi. Những thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của yếu tố ức chế TNF-alpha, tacrolimus, và rituximab vẫn còn đang được nghiên cứu. Sau khi tình trạng viêm cơ đã được kiểm soát, tăng cường các bài tập thể dục rất hữu ích trong việc nâng cao chức năng của hệ cơ-xương.

1. Corticosteroid
      Corticosteroid là thuốc ức chế miễn dịch chính được sử dụng trong điều trị viêm cơ. Một đợt điều trị methylprednisolone liều pulse có thể rất hữu ích , đặc biệt trong giai đoạn khởi phát cấp tính của bệnh, và có thể hữu ích trong trong việc kiểm soát giai đoạn hoạt động của bệnh. Nếu viêm cơ vẫn không kiểm soát được bằng corticosteroid hoặc các tác dụng phụ của corticosteroid nặng, thì các thuốc ức chế miễn dịch khác sẽ được lựa chọn.

2. Những phương pháp điều trị ức chế miễn dịch khác
      Azathioprine và methotrexate là hai thuốc ức chế miễn dịch chính được lựa chọn thay thế corticosteroid trong điều trị viêm cơ. Azathioprine đã được cho thấy làm giảm các biến chứng trong chiến lược kiểm soát lâu dài của bệnh³³. Methotrexate rất hữu ích đối với những bệnh nhân đáp ứng một phần hoặc không đáp với corticosteroid^34,35. Phương pháp điều trị phối hợp giữa azathioprine và methotrexate đã cho thấy sự hiệu quả trên những bệnh nhân thất bại điều trị với từng thuốc đơn độc³⁶. Phương pháp điều trị với liều cao IVIG đã được ghi nhận là đem lại hiệu quả trong điều trị viêm da cơ³⁷, tuy nhiên ở những bệnh nhân viêm đa cơ thì còn ít được dự đoán. Phương pháp lọc huyết tương đã được chứng minh là không có hiệu quả trên bệnh nhân viêm cơ bằng nghiên cứu mù có kiểm soát³⁸. Cả cyclosporine và tacrolimus cũng như cyclophosphamide và chlorambucil đã được báo cáo là có hiệu quả trong một số trường hợp. Phần lớn các lựa chọn điều trị hiện nay bao gồm MMF và rituximab.

3. Theo dõi sự hoạt động của bệnh
      Sự cải thiện của men cơ CK là giá trị gián tiếp tốt nhất để đánh giá sự hoạt động của bệnh. Sự giảm men cơ CK có thể là dấu hiệu báo trước sự cải thiện trên lâm sàng, nhưng điều trị corticosteroid đơn thuần có thể giảm CK mà không cải thiện triệu chứng lâm sàng. Sự không cải thiện triệu chứng lâm sàng ở những bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid có thể do kháng điều trị, hoặc corticosteroid lại chính là nguyên nhân gây bệnh, hoặc  chúng ta đã chẩn đoán nhầm . Việc chẩn đoàn lại và giảm liều corticosteroid cần được xem xét. Nếu tình trạng viêm cơ còn tiến triển, lựa chọn những thuốc ức chế miễn dịch khác kết hợp với liều thấp corticosteroid là hữu ích trong những trường hợp này. Nếu giá trị men tiêu cơ CK bắt đầu tăng , ngay cả khi giá trị CK vẫn còn trong  giá trị bình thường, nhưng triệu chứng lâm sàng tính trạng viêm cơ tồi tệ hơn, những bệnh nhân này được khuyến cáo tiếp tục kiểm soát bằng corticosteroid liều cao hơn.

4. Điều trị những bệnh nhân viêm cơ kháng thuốc
      Bệnh nhân viêm đa cơ kháng thuốc dường như hay gặp hơn các bệnh lý viêm cơ khác. Những bệnh nhân IBM hoặc bệnh lý teo cơ thắt lưng nên được nghi ngờ. Không giống như những bệnh nhân viêm cơ, những bệnh nhân IBM rất hiếm gặp. Ít khi bệnh nhân được chẩn đoán IBM cải thiện tốt với điều trị ức chế miễn dịch, tuy nhiên những bệnh nhân này có thể duy trì sự ổn định bằng các thuốc ức chế miễn dịch.^30,40 Những bệnh nhân teo cơ thắt lưng có thể có một vài triệu chứng lâm sàng của bênh nhân viêm đa cơ. Chúng cũng có thể có các đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân viêm cơ, và đôi khi kết hợp với các tự kháng thể. Do đó, những bệnh nhân nghi ngờ IIM mà không đáp ứng điều trị với các thuốc điều trị ức chế miễn dịch nên được đánh giá thêm các xét nghiệm như xét nghiệm về gen để loại trừ chẩn đoàn bệnh teo cơ thắt lưng.