CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA HEN PHẾ QUẢN

Tác giả: TS.BS Bùi Văn Khánh

      Hen phế quản đã được xem như là một bệnh trong nhiều năm, tuy nhiên gần đây sau nhiều nghiên cứu đã chứng minh hen phế quản không phải là một bệnh mà là một hội chứng rất phức tạp và có nhiều thể lâm sàng khác nhau. Việc định nghĩa chính xác thể lâm sàng của hen phế quản ngày càng trở lên hết sức quan trọng, nó sẽ quyết định việc tiếp cận mục tiêu điều trị, cũng như tiên lượng đáp ứng điều trị của từng bệnh nhân. Các thể lâm sàng của hen phế quản được phân loại dựa trên các đặc điểm lâm sàng và không chỉ dựa trên sự hiểu biết rõ hơn của chúng ta về cơ chế bệnh sinh, mà còn dựa trên việc xác định được các kiểu gen đặc hiệu kết hợp với từng thể lâm sàng của hen phế quản. Tuy nhiên các phân loại chỉ mang tính chất tương đối vì luôn có sự chồng chéo giữa các thể hen phế quản.[1, 2]

      Hen phế quản ảnh hưởng tới 5-10% dân số ở nhiều nước phát triển và là gánh nặng lớn về kinh tế xã hội. Tuy nhiên khái niệm “ hen phế quản” được mô tả một cách mơ hô gồm một nhóm các triệu chứng lâm sàng kết hợp với tình trạng co thắt phế quản có hồi phục và tính tăng nhạy cảm của phế quản, mặc dù hướng dẫn điều trị hen phế quản quốc tế đã bổ sung thêm tình trạng viêm đường thở vào trong định nghĩa bệnh hen phế quản, tuy nhiên tình trạng viêm đường thở ít khi được đánh giá đầy đủ và đúng mức trong thực tế lâm sàng. Như vậy, khái niệm “hen phế quản” cũng giống như “viêm khớp dạng thấp” đặc trưng bởi một nhóm các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm. Những đặc điểm này có thể được chẩn đoán là một hội chứng, các thể hen phế quản hoặc một bệnh phức tạp hơn là một bệnh đơn độc. Ngay cả tạp chí uy tín trên thế giới Lancet đã gợi ý rằng khái niệm bệnh hen phế quản đã cũ, lạc hậu và khái niệm về bệnh cần được định nghĩa chi tiết hơn dựa trên cả các triệu chứng lâm sàng cũng như xét nghiệm. [1, 3]

I. Định nghĩa các thể hen phế quản

      Các thể hen phế quản được định nghĩa là sự quan sát các đặc điểm lâm sàng của hen phế quản do sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường. Khái niệm về thể hen phế quản được đề xuất như khúc dạo đầu của khái niệm “endotype” trong đó con đường sinh học đặc hiệu được xác định để giải thích cho các quan sát được của các thể lâm sàng. Mặc dù nhiều endotype của hen phế quản đã được đề xuất, tuy nhiên chưa có endotype nào được chấp nhận rộng rãi thậm chí các thể hen phế quản vẫn còn nhiều tranh cãi. Bên cạnh những khó khăn trong việc thống nhất về các endotype, thể hen phế quản được xác định dựa trên các đặc điểm lâm sàng điển hình, các yếu tố khởi phát bệnh và tình trạng viêm được đề xuất, tuy nhiên vẫn gặp nhiều khó khăn khi xác định thể hen phế quản. Chẩn đoán chính xác thể hen phế quản đòi hỏi khai thác tốt về tiền sử, bệnh sử, các đặc điểm lâm sàng và đặc điểm xét nghiệm, đặc biệt là việc xác định các dấu ấn sinh học, gen và cả đáp ứng điều trị với một phương pháp điều trị đặc hiệu. [1, 3]

Cách tiếp cận xác định các thể hen phế quản

1. Phương pháp tiếp cận dựa trên đặc điểm lâm sàng.
      Khái niệm thể hen phế quản bắt đầu được đề xuất hàng thập kỷ trước đây với hai khái niệm hen nội sinh (hen phế quản không dị ứng) và hen ngoại sinh (hen phế quản dị ứng). Bệnh nhân hen phế quản ngoại sinh thường biểu hiện bệnh sớm và có cơ địa atopy và xác định được các dị nguyên là các yếu tố kích thích khởi phát bệnh, hoặc kèm theo các bệnh dị ứng khác như viêm mũi dị ứng, chàm hoặc gia đình có tiền sử dị ứng. Bệnh nhân hen phế quản nôi sinh thường khởi phát bệnh muộn, thường sau 40 tuổi, kết hợp với hen phế quản nhạy cảm với aspirin. Khi các nghiên cứu nhỏ về sinh lý bệnh thấy rằng nồng độ các cytokine do tế bào Th2 tiết ra tương đương nhau giữa hen phế quản nội sinh và hen phế quản ngoại sinh, và phương pháp điều trị bằng ICS được chứng minh là có hiệu quả ở phần lớn bệnh nhân hen phế quản mức độ nhẹ tới trung bình của cả hai thể hen phế quản nội sinh và ngoại sinh, lúc này sự phân biệt giữa hen phế quản nội sinh và hen phế quản ngoại sinh đã không được thừa nhận vai trò do hai thể hen phế quản này được chứng minh là không có sự khác biệt trong tiên lượng bệnh cũng như tình trạng đáp ứng điều trị. Mặc dù hầu hết bệnh nhân hen phế quản ở mức độ nhẹ và trung bình, những nghiên cứu trong những năm 1990 ở bệnh nhân hen phế quản nặng và hen phế quản dai dẳng một lần nữa nhắc chúng ta về sự không đồng nhất của khái niệm hen phế quản khi phát hiện rằng một số bệnh nhân hen phế quản nặng có thâm nhiễm bạch cầu trung tính mà đặc điểm này không tìm thấy trên bệnh nhân hen phế quản nhẹ. Thâm nhiễm bạch cầu ái toan được tìm thấy khoảng 50% bệnh nhân hen phế quản nặng được sinh thiết phổi, những bệnh nhân này có tình trạng dày lớp dưới biểu mô, tăng sự biểu đạt các yếu tố tăng trưởng β (TGF- β), các triệu chứng thường xuất hiện nhiều hơn và nặng hơn, tần suất cơn hen phế quản nguy kịch tăng hơn nhóm bệnh nhân không thâm nhiễm bạch cầu ái toan. Tuổi khởi phát bệnh lấy mốc 12 tuổi đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong việc phân hen phế quản dị ứng với thể hen phế quản khởi phát muộn tăng bạch cầu ái toan. Hen phế quản do hoạt động thể lực, hen phế quản do béo phì, hen phế quản liên quan tới hút thuốc lá, tăng bạch cầu trung tính tất cả đều được đề xuất là các thể hen phế quản riêng biệt nhưng hiện chưa có đủ các đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm cũng như đánh giá đáp ứng điều trị để phân biệt cụ thể từng thể này.[1, 2]

2. Phương pháp tiếp cận dựa trên các dấu ấn sinh học.
      Do khái niệm thể hen phế quản chỉ dựa trên lâm sàng tồn tại nhiều sai số hệ thống và thiếu các dấu ấn sinh học đặc hiệu của các loại tế bào trong các thể hen phế quản, nhiều nhóm nghiên cứu bắt đầu tiếp cận thể hen phế quản theo cách ít sai số hơn và dựa chủ yếu vào phương pháp phân tích thống kê. Trong số đó có một nghiên cứu tại UK gồm 2 nhóm bệnh nhân, một nghiên cứu của US 1 nhóm bệnh nhân, tăng cường cho các bệnh nhân hen phế quản nặng từ 8 trung tâm tham gia được Viện Y tế Quốc gia tài trợ (SARP) và một phân tích 2 nghiên cứu thuần tập lớn tại châu Âu trên bệnh nhân hen phế quản. Nghiên cứu tại UK và SARP sử dụng phân tích cụm, một phương pháp phối hợp nhiều cách tiếp cận khác nhau với nhiều nhóm biến quan trọng như hen phế quản kịch phát bao gồm thời gian sử dụng steroid, số lần vào viện cấp cứu, ngày nằm viện. Các biến này được phân nhóm và sau đó được sử dụng tạo các biến phân tích nhằm xác định thể hen phế quản, tuy nhiên quá trình chọn biến cũng gặp phải một vài sai số chọn. Nghiên cứu UK phân tích cụm bao gồm bạch cầu ái toan trong đờm và đáp ứng với thuốc giãn phế quản nhưng không bao gồm các đặc trưng sinh lý. Tất cả các nghiên cứu thấy tuổi khởi phát bệnh là chia khóa cho việc phân loại các thể hen phế quản. Khởi phát sớm thường kết hợp với cơ địa dị ứng và bệnh dị ứng kèm theo, trong khi khởi phát muộn thường kết hợp với tăng bạch cầu ái toan và béo phì, thường gặp ở bệnh nhân nữ và ít liên quan với các yếu tố dị ứng.[1, 3]

Hen phể quản dị ứng

      Mặc dù ngưỡng tuổi cụ thể khởi phát hen phế quản để phân biệt giữa khởi phát sớm và khởi phát muộn đã không được xác định, đa số bệnh nhân hen phế quản dai dẳng ở người lớn khởi phát sớm từ thời thơ ấu có cơ địa dị ứng, đa số bệnh nhân hen phế quản được phân loại ở thể này. Tuy nhiên, đáp ứng kém với corticosteroid và nồng độ thấp IgE ở trẻ em hen phế quản cho rằng không phải tất cả bệnh nhân hen phế quản khởi phát sớm theo cơ chế dị ứng qua trung gian tế bào Th2. Nhiều nghiên cứu thấy rằng tuổi khởi phát hen phế quản là một đặc điểm tốt nhất để phân loại thể lâm sàng hen phế quản hơn là các yếu tố dị ứng.
      Mặc dù vậy vẫn không thể phủ nhận môi liên quan mật thiết giữa các yếu tố dị ứng với hen phế phản khởi phát sớm. Hen phế quản khởi phát sớm điển hình thường kết hợp với các bệnh lý dị ứng như viêm mũi dị ứng, chàm, một nghiên cứu lớn cho thấy 40% bệnh nhân hen phế quản khởi phát sớm được chẩn đoán chàm, trong khi chỉ có 4% bệnh nhân khởi phát muộn có chẩn đoán chàm. Định lượng IgE toàn bộ và IgE đặc hiệu cũng cao ở nhóm hen phế quản khởi phát sớm hơn so với nhóm hen phế quản khởi phát muộn. những bệnh nhân hen phế quản dị ứng có số lượng các cytokine và số lượng tế bào được gắn IgE hơn những bệnh nhân dị ứng mà không bị hen phế quản. nhóm bệnh nhân hen phế quản nhẹ qua trung gian Th2 thường kết hợp với tăng cao bạch cầu ái toan, tế bào mast, IgE toàn bộ và IgE đặc hiệu và nồng độ cytokine hơn nhóm bệnh nhân hen phế quản nhẹ không có bằng chứng qua trung gian Th2. Hỗ trợ cho các nghiên cứu trước đó và có thể giải thích một số biến đổi về thể hen phế quản được quan sát trước đó. Hen phế quản di ứng khởi phát sớm có thể biểu hiện bệnh từ nhẹ tới nặng, nhưng không rõ liệu hen quản dị ứng nhẹ có tiến triển thành hen phế quản nặng hay hen phế quản dị ứng nặng phát sinh trong thời thơ ấu và vẫn còn nghiêm trọng.
      Phân tích cụm của SARP thấy rằng phần lớn bệnh nhân hen phế quản khởi phát sớm nặng có xét nghiệm lẩy da dương tính với các dị nguyên và chức năng thông khí phổi kém hơn so với nhóm bệnh nhân hen phế quản nhẹ, và điều này được quan sát thấy rõ hơn trên những bệnh nhân người gốc châu Phi. Cũng có một mối liên hệ giữa những bệnh nhân hen phế quản nặng tới thời gian dài của bệnh cũng như tiền sử viêm phổi của bệnh nhân.
      Những kết qủa này cho thấy rằng cả hai yếu tố di truyền và các yếu tố môi trường đều đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản. Thật thú vị, mặc dù IgE là một trong những yếu tố nguy cơ mạnh mẽ nhất cho hen phế quản nặng ở người gôc châu Phi, ở những bệnh nhân này tuổi khởi phát cũng sớm hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với các chủng tộc khác, nghiên cứu đã không có sự kết hợp giữa tăng nồng độ IgE với hen phế quản nặng ở người chủng tộc da trắng. Có khả năng hen phế quản dị ứng nặng khởi phát sớm theo con đường Th2, không Th2 ngoài ra còn có sự tham gia của Th17 và Th1 như là một đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.[1]

Hen phế quản tăng bạch cầu ái toan dai dẳng khởi phát muộn

      Từ khi xuất hiện các phương pháp đánh giá tình trạng viêm đường hô hấp không xâm nhập ở bệnh nhân hen phế quản, nó đã trở thành một một xu hướng mới để phân biệt các thể hen phế quản dựa trên các dấu ấn viêm được tìm thấy. Wenzel và cộng sự là những người đầu tiên phân biệt các bệnh nhân hen phế quản nặng khác nhau dựa trên các dấu ấn viêm tìm thấy khi sinh thiết niêm mạc đường hô hấp. Những bệnh nhân này có tăng thâm nhiễm bạch cầu trung tính hơn các bệnh nhân hen phế quản nhẹ, trong số đó có một số bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan dai dẳng ngay cả khi điều trị với corticoid liều cao. Trong một thời gian dài người ta cho rằng sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan ở đường hô hấp là dấu hiệu vàng của tất cả các thể hen phế quản, sử dụng phương pháp phân tích các loại tế bào trong dịch đờm trên bênh nhân hen phế quản người ta đã thấy một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân hen phế quản nặng và hen phế quản nghề nghiệp không có sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan. Hiện nay, tình trạng viêm không tăng bạch cầu ái toan có thể gặp ở những bệnh nhân hen phế quản nhẹ. Theo cách hiểu nào đó việc phân loại các thể hen phế quản dựa trên việc đánh giá tình trạng viêm sẽ cải thiện cái nhìn sâu sắc của chúng ta về cơ chế bệnh sinh của bệnh.[1]

Hen phế quản do hoạt động thể lực (EIA)

      Hen phế quản do hoạt động thể lực được mô tả nhiều năm, tuy nhiên sự hiểu biết của chúng ta về cơ chế bệnh sinh còn nhiều hạn chế. Bệnh nhân hen phế quản do hoạt động thể lực thường biểu hiện bệnh ở mức trung bình và bệnh thường nặng hơn trong những điều kiện lạnh và khô. Thể hen phế quản do hoạt động thể lực thường gặp ở những vận động viên thể thao có cơ địa dị ứng, ở những bệnh nhân này thường thấy tăng bạch cầu ái toan trong đờm và mẫu sinh thiết đường hô hấp, tuy nhiên EIA cũng gặp ở bệnh nhân có bạch cầu ái toan thấp. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá về sự khác biệt về gen cũng như các dấu marker viêm ở những bệnh nhân EIA. Điều trị bằng thuốc anti-leukotrienes và các kháng thể đơn dòng ức chế sự tế bào Mast IL-9 đã được báo cáo là có hiệu quả trong việc điều trị EIA.[1-4]

Hen phế quản không dị ứng

      Hen phế quản không dị ứng hay hen phế quản nội sinh là thể hen phế quản đã được mô tả từ rất lâu, những bệnh nhân này không nhạy cảm với các yếu tố dị ứng, không có tiền sử dị ứng cá nhân cũng như gia đình, xét nghiệm lẩy da với các dị nguyên cho kết quả âm tính. Nồng độ IgE thường thấp, triệu chứng lâm sàng khởi phát muộn, tỷ lệ bệnh chiếm khoảng 10-33%.[3]

Hen phế quản nghề nghiệp

      Hen phế quản nghề nghiệp là một bộ phận quan trọng của quần thể hen phế quản ở người lớn, với tỷ lệ cao khoảng 20% trong một số nghiên cứu. một số bài nghiên cứu phân tích tổng hợp được đăng tải trên các tạp chí uy tín những năm vừa qua hen phế quản nghề nghiệp có thể chia thành 2 loại: hen phế quản nghề nghiệp miễn dịch có thể qua trung gian IgE hoặc không và hen phế quản nghề nghiệp không miễn dịch do các yếu tố kích ứng gây hen phế quản hoặc hội chứng phản ứng đường hô hấp. Có trên 250 yếu tố được xác định gây ra hen phế quản nghề nghiệp miễn dịch. Jeal và cộng sự có bằng chứng cho thấy rằng hệ HLA có vai trò quan trọng quyết định tính nhạy cảm với các dị nguyên và hen phế quản giữa các công nhân làm việc tại các nông trại chăn nuôi gia súc.  Mapp và cộng sự nghiên cứu  vai trò của glutathione-S tranferase trên locus nhiễm sắc thể 11q13 và tìm thấy các đột biến đa hình tại locus này trên NST làm tăng khả năng mắc bệnh hen phế quản nghề nghiệp do tiếp xúc với toluene diisocyanate.  

      Hen phế quản nghề nghiệp không miễn dịch hay hen phế quản nghề nghiệp do các yếu tố kích ứng hoặc hội chứng phản ứng của đường hô hấp, ngày nay các nhà thực hành thường chấp nhận là các hội chứng lâm sàng riêng biệt, tuy nhiên không có định nghĩa, cũng như không có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng về các hội chứng này. Hút thuốc là và tiếp xúc với clo là hai ví dụ điển hình của tình trạng hen phế quản nghề nghiệp không miễn dịch do các yếu tố kích ứng.[2, 5, 6]

Hen phế quản ở bệnh nhân béo phì

      Béo phì đã được đề xuất có một vai trò đáng kể trong tiến triển, khả năng kiểm soát và mức độ nặng của hen phế quản. Tuy nhiên, béo phì vẫn chỉ được coi như một đồng yếu tố làm tình trạng bệnh hen khó kiểm soát và điều này vẫn còn nhiều tranh cãi. Béo phì có liên quan đến tiêu thụ năng lượng lớn hơn khi thở, khó thở và đặc biệt tình trạng trào ngược dạ dày thực quản kèm theo ho, đau ngực tất cả điều này dễ làm chúng ta chẩn đoán nhầm với hen phế quản khi mà chưa thực hiện các xét nghiệm đánh giá đường thở cho bệnh nhân.[2, 7-9]

Hen phế quản tăng bạch cầu trung tính

      Những năm gần đây, thể hen phế quản tăng bạch cầu trung tính đã được đưa ra dựa trên nhiều nghiên cứu, tuy nhiên khái niệm này đã không được sự đồng thuận cao và còn gây ra nhiều tranh cãi về vai tro của bạch cầu trung tính trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản không kiểm soát, cũng như hen phế quản nặng, và chưa có một nhóm nghiên cứu nào đưa ra được con số thực của bạch cầu trung tính tăng bao nhiêu thì xác định là thể hen phế quản tăng bạch cầu trung tính. Tăng bạch cầu trung tính thường gắn liền với việc điều trị bằng steroid, vì steroid một mặt ức chế quá trình chết theo chương trình của bạch cầu trung tính, mặt khác làm kích hoặc quá trình trưởng thành của bạch cầu trung tính và chính điều này làm tăng số lượng bạch cầu trung tính. Nhiều nghiên cứu sinh thiết đường thở thấy có mối liên quan mật thiết giữa sự thâm nhiễm tăng bạch cầu trung tính với giảm chức năng thông khí phổi, tăng tình trạng bẫy khí, dày thành đường dẫn khí trên bệnh nhân hen phế quản hơn so với nhóm bệnh nhân hen phế quản không tăng bạch trung tính.
      Tuy nhiên tăng bạch cầu trung tính không gây tăng tính nhạy cảm của đường thở. Mặc dù tình trạng phổi thâm nhiễm bạch cầu trung tính chưa được tích hợp trong một phân tích unbias nào, tuy nhiên có một phân tích hậu kiểm đánh giá sự tăng bạch cầu trung tính trong đờm ở bệnh nhân hen phế quản gặp nhiều nhất ở cụm nghiên cứu SARP, những bệnh nhân hen phế quản ở người lớn, khởi phát muộn và có tình trạng tắc nghẽn đường thở nặng, sử dụng các dịch vụ chăm sóc y tế lớn và được điều trị corticosteroid đường toàn thân. Sự liên hệ giữa hen phế quản tăng bạch cầu trung tính với hút thuốc lá chưa rõ ràng và còn nhiều tranh cãi. Hen phế quản tăng bạch cầu trung tính đáp ứng điều trị kém với corticosteroid, một nghiên cứu đã gợi ý rằng thể hen phế quản này có thể đáp ứng điều trị tốt hơn với kháng sinh nhóm marcrolide thể hiện qua các chỉ số giảm sự biểu hiện các marker của bạch cầu trung tính, cải thiện chất lượng cuộc sống, nhưng không cải thiện mức độ kiểm soát hen phế quản cũng như chỉ số FEV1.
      Sự hạn chế trong việc xác định các dâu hiệu sinh học của bạch cầu trung tính làm khó khăn trong việc tìm đích điều trị. Sự thiếu hiệu quả của kháng TNF-α trên những bệnh nhân hen phế quản nặng được điều trị bằng liều cao corticosteroid đặt ra câu hỏi về vai trò của TNF-α trong hen phế quản tăng bạch cầu trung tính. Tế bào viêm Th17 được cho là có mối liên hệ mạnh mẽ với hen phế quản tăng bạch cầu trung tính và được xác định như là đich điều trị trong thể lâm sàng này, chính giả thuyết này đã được các nhà nghiên cứu thử nghiệm trên chuột. Biểu hiện của IL-17A và IL-17F đã được báo cáo là cao ở bệnh nhân hen phế quản nặng, nhưng điều thú vị là các cytokine này lại không có mối liên hệ nào với các bạch cầu trung tính hoặc các chỉ số lâm sàng. Như vậy có thể thấy rằng vai trò của đích điều trị Th17 ở bệnh nhân hen phế quản tăng bạch cầu trung tính còn cần phải chờ kết quả của nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Hen phế quản nhạy cảm với aspirin

      Hen phế quản nhạy cảm với aspirin được đặc trưng bởi các biểu hiện lâm sàng như viêm mũi dị ứng, viêm mũi xoang mạn tính có tăng hoặc không tăng bạch cầu ái toan, polyp mũi- xoang và cơn hen phế quản nạng xuất hiện sau khi uống aspirin hoặc các NSAIDs khác. Tỉ lệ mắc của hen phế quản nhạy cảm với aspirin ở cộng đồng người lớn khoảng 10-20% bệnh nhân, gặp nhiều ở nữ. Bệnh khởi phát đẩy đủ các triệu chứng muộn vào khoảng 30-40 tuổi. Thể lâm sàng hen phế quản nhạy cảm với aspirin thường nặng, một nửa số bệnh nhân chỉ đạt được kiểm soát khi điều trị bằng corticosteroid toàn thân, hoặc được giải mẫn cảm với aspirin.[2, 10, 11]

Hen phế quản kháng điều trị với steroid

      Glucosteroid là một thuốc chính và có vai trò quan trọng trong việc điều trị và kiểm soát bệnh hen phế quản, tuy nhiên một số bệnh nhân được chính minh rằng tính trạng viêm đường thở dai dẳng ngay cả khi điều trị liều cao corticosteroid đường hít hoặc đường uống. Những nghiên cứu mới đây giúp chúng ta hiểu đầy đủ hơn về vai trò của glucocorticoids trong điều trị cũng như tình trạng kháng thuốc được tổng hợp bởi tác giả Leung và Bloom.[1, 12]

II. Kết luận

      Khái niệm thể hen phế quản được phát triển một cách nhanh chóng, từ chỉ dựa trên các đặc điểm lâm sàng, đến sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, sự hiểu biết mới về kiểu gen của mỗi thể hen phế quản. Việc phân loại và xác định rõ thể hen phế quản là cần thiết và quan trọng do sự khác biệt của các thể lâm sàng hen phế quản sẽ dẫn tới các đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh khác nhau. Bằng chứng rất rõ ràng rằng bệnh hen phế quản rất phức tạp, đặc điểm lâm sàng, cơ chế bệnh sinh và đáp ứng điều trị khác nhau giữa các thể lâm sàng khác nhau.

Tài liệu tham khảo

1.Wenzel, S.E., Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature medicine, 2012. 18(5): p. 716-25.

2.Bel, E.H., Clinical phenotypes of asthma. current opinion in pulmonary medicine 2003. 10: p. 44-51.

3.Ravindran, C., phenotypes in asthma. medicine update, 2012. 22: p. 367-9.

4.Small I, M.A., Couto M, Practical approach to managing exercise-induced asthma in children and adults. Prim Care Respir J, 2013: p. 126-9.

5.SzramJ, C.P., Occupational asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012: p. 653-65.

6.Birdi K, B.J., Managment of sensitizer induced occupational asthma: avoidance or reduction of exposure? CUrrent opinion Allergy Clin Immunol 2013. 13: p. 132-7.

7.A, D., The treatment of asthma in obesity. Expert Rev Respir Med, 2012. 6: p. 331-40.

8.Farah CS, S.C., Asthma and obesity: a known association but unknown mechanism. Respirology, 2012. 17: p. 412-21.

9.JE, L., Obesity, Nutrition, and Asthma in Children. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol, 2012. 25: p. 67-75.

10.Rachel U. Lee, D.D.S., Aspirin- Exacerbated Respiratory Disease: Evaluation and Management. Allergy Asthma Immunol Res, 2011. 3(1): p. 3-10.

11.K.M.e al, Aspirin sensitivity and severity of asthma: Evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or difficult to treat asthma. J Allergy Clin Immunol 2005. 116: p. 970-5.

12. AJ, W., Steroid resistant asthma: what is the clinical definition? Eur Respir J 1993. 5: p. 743-7.